Mede, secondo alcuni studiosi, deriverebbe il suo nome da "Mediamnes", cioè terra in mezzo ai fiumi. E' situata, infatti, tra l'Agogna ed il Sesia, che getta le sue acque nel Po, non molto lontano da Mezzana Bigli.
Altri, invece, fanno derivare il nome da Medo, il nome del capitano dei Galli Insubri, o dal celtico Med, equivalente a fertile, oppure ancora dalla voce lombarda "meda", che indica un dosso.
L'importanza di Mede in età romana, "mutatio" dell'antica "strada Pavese" che da Pavia, attraverso Torino, portava nelle Gallie, è attestata dai significativi reperti conservati nel Museo Civico di Novara.
Alla caduta dell'impero romano, Mede subisce, come tutte le altre città dell'Italia, le invasioni dei barbari: prima gli Eruli, i Franchi e i Goti, poi i Longobardi e gli Ungheri. Nel 1157 Federico Barbarossa investe del feudo di Mede i conti Palatini di Lomello, che in Pavia amministrano la giustizia in assenza dei re franchi. Varie famiglie possiedono feudi nel contado di Mede e, raro caso nella vita feudale italiana, se ne dividono il possesso per secoli, contemporaneamente e senza gravi contrasti. Particolarmente stimato un Giacomo, conte di Mede, che nel 1404 favorisce la tregua d'armi di un anno tra Filippo Maria Visconti ed i Beccaria ed è a lungo "Lettore" di diritto civile all'Università di Pavia con il nome di Giacomo Mede o de Mede.
Nell'evo moderno, Mede segue le sorti della Lomellina. Fa parte del ducato di Milano sotto i Visconti e gli Sforza, in seguito viene occupata temporaneamente dai francesi, nel 1499, alla sconfitta di Ludovico il Moro e, nel 1535, alla morte di Francesco II Sforza, definitivamente dagli spagnoli; il 7 settembre 1706, grazie all'aiuto di Eugenio di Savoia, cessa la dominazione spagnola e subentra, ma per poco, quella austriaca. Un anno dopo, infatti, l'Austria consegna la Lomellina a Casa Savoia. Il resto è storia recente del nostro Risorgimento.